柯庆施是建国后一颗迅速升起的政治新星，虽资格可居，但无显著功勋，在战将如云的革命队伍一直默默无闻。这位1922年入党的党员，曾经在苏联见过列宁。1931年，柯庆施出任列入一、三军团系列的红八军（前身是红五军的第五纵队）的政治部主任。1936年，他在当时的北方局任组织部长。1937年与刘少奇在工作上因看法不同发生矛盾。也许就是从那个时候，他的发展陷入了停顿。延安整风中，柯受到批判妻子也因不堪重负而自杀。1948年，华北野战军打下了石家庄，他成为第一任市长。在这里，他和于文兰结婚。1950年从石家庄市调南京任市委书记时，毛泽东、刘少奇、周恩来、聂荣臻等还联名向当时的华东局发过一份电报提示注意柯庆施在政治上的不成熟。称他“在团结干部及履行工作任务方面是有缺点的”，望华东局“随时注意加以帮助”。而在这之前，柯庆施的个人履历上已经有着不良记载：1933年中央派他赴满洲省委执行任务时，他因畏惧敌情中途脱逃却谎称已去，在延安整风中曾给他这一问题的结论是“犯有在危险时刻动摇并欺骗组织的错误”。按理来说，这样一位“问题官员”不会得重用，然而到华东后的柯庆施却是仕途青云直上。他于1950年8月任南京市委书记，两年后任江苏省委第一书记。1954年接替陈毅任上海市委第一书记、中共中央上海局（当年大区撤销后唯一组建的中央局）书记，在那个时期的共和国历史上，柯庆施的如此“官运亨通”实属罕见，个中缘由也就耐人寻味。
柯庆施出任上海一把手伊始，面临的是两件大事：一是1955年4月全国党代会期间发生的“潘杨事件”，上海市副市长潘汉年被诬为“内奸”；另一件是紧接着发生的“胡风事件”。这两件大事对上海影响很大。为此，柯庆施刻意挽留奉调出任《人民日报》副总编辑的张春桥，使之成为自己的类似政治顾问一类的角色。柯庆施长于从领袖的言论中领悟其意向和思路，以得风气之先的果断予以鼓吹和阐发，这都有赖于擅长舞文弄墨的张春桥。
一九五七年的“反右派”，上海再度成为全国的重点。在一次又一次的政治风浪之中，柯庆施一次又一次得到毛泽东的赞赏。原因只有一个，柯庆施以“紧跟毛泽东”作为他的最高政治原则，曾博得“毛主席的好学生”的荣称。
1958年1月在南宁会议上，毛泽东措辞严厉地批周恩来、陈云力主的反冒进。他取出柯庆施的《乘风破浪，加速建设社会主义的新上海！》报告当众将周恩来的军：“你能写出这样的文章吗？”柯庆施成了南宁会议的“头号标兵”，65岁的毛泽东在讲话中屡称年仅56岁的柯庆施为“柯老”。毛泽东一度想用柯庆施取周恩来而代之。
1958年3月，中共中央召开成都会议。会上，柯庆施又一次给毛泽东留下了美好的印象。毛泽东谈到了个人崇拜问题，说；个人崇拜有两种，一种是正确的个人崇拜，一种是错误的个人崇拜。问题不在于崇拜，而在于是不是真理，是真理就要崇拜。柯庆施在会议上相当活跃。这年五月，柯庆施跃升为中共中央政治局委员。这年十月，柯庆施被选为上海市市长——继陈毅之后，成为解放以来第二任上海市市长。就从这个时候起，并不老的柯庆施，被人们恭恭敬敬地称为“柯老”，自从成为中共中央政治局委员之后，柯庆施与毛泽东接近的机会更多了。每回从毛泽东那里回来，柯庆施带来“最高最新指示”。
1962年8月，毛泽东在北戴河会议上重提阶级和阶级斗争。柯庆施向毛泽东进言：《海瑞罢官》借古讽今。如果说诬陷《海瑞罢官》是“破旧”的话，那么鼓吹“大写十三年”便是“立新”了。于是，这位“好学生”标新立异，在1963年喊出了“大写十三年”的口号。从60年代初，江青以毛泽东的“文艺哨兵”自居，开始染指文艺界。无奈她在北京确实吃不开，不用说彭真不把她当做一个人物，周扬等人也不愿曲意逢迎。落落寡欢的江青在上海则如鱼得水。柯庆施已经从毛泽东注意力的转移中，领悟到江青的重要性。他让自己的心腹张春桥成为江青的左右手，江青也视上海为“基地”。后来在“文革”中，如日中天的江青感念旧恩，一再称道“柯老”当年的支持。1964年第三届全国人大首次会议上，柯庆施出任国务院副总理。在16位副总理中，位居第六。倘若假以时日，柯庆施必将受到毛泽东更大的信任。
1964年，医生发现柯庆施患肺癌，由上海华东医院切除了致癌肺叶。此后，柯的身体己很虚弱。1965年春，应正在成都疗养的贺龙和西南局书记李井泉之邀，柯庆施于3月13日到成都。4月5日是清明节。这天由西南局和四川省委领导李井泉、李大章、廖志高等出面设晚宴招待，正在成都的朱德、贺龙和柯庆施都是宴请的主宾。这种宴请通常都是主宾双方和夫人共桌。临开席有人提议：今天的晚宴男女宾分桌，大家一醉方休。此提议一出最受男宾欢迎，于是立即安排夫人们另开一桌，柯庆施的夫人被安排到女宾席。为此柯庆施高兴异常，欢呼道：“哈哈，今天解放了！”原来柯夫人知柯庆施有病，宜吃清淡饮食，忌油腻、烟酒。遵医嘱，她平日里对柯庆施的饮食生活管束甚严。这晚柯庆施偶得“解放”，又逢老友，真有点“酒逢知己干杯少”的氛围，大家尽兴而饮，一醉方休。宴会从下午6时开席，至晚9时许才尽兴而散。
柯庆施回到招待所，看了些文件，临睡还吃了一把花生米，食欲极好。几小时后，大约午夜12时多，柯庆施腹痛，柯的保健医生胡允平当即赶到作了常规处理，一直到凌晨2时，病情不见缓解。胡允平立即给上海专管高干治疗的华东医院挂长途电话，向薛邦祺院长汇报了柯庆施的病情。到清晨，眼看柯庆施的病情继续加重，连秘书也慌了神，便直接给上海市委书记处书记陈丕显打电话，要求火速派上海的高干医护人员到成都诊治。这时，虽然柯庆施身边围满了四川方面许多优秀的医生，但柯庆施自己和家属却更信任上海的医生。中午时分，上海市委书记处书记王一平领着上海一流的医护组赶往成都，立即投入会诊、抢救。可是虽经几天的努力，依然无效，柯庆施于4月9日下午6时30分逝世。在上海、四川的医生合力抢救的过程中，国家卫生部部长钱信忠同中国医学科学院副院长吴阶平教授也专程从北京飞抵成都，主持抢救工作。柯死后，钱部长和吴教授又亲自主持柯庆施的尸体解剖和病症研究工作，可谓慎之又慎，郑重其事。当时经北京、上海、四川三方医生、专家、教授合议，对柯庆施之死的共同结论是：“柯庆施死于急性出血胰腺炎”。
1965年4月10日，中共中央发布讣告：“柯庆施同志因患重病治疗无效，于1965年4月9日下午6时30分在成都逝世，终年63岁。”当时新华社连日报道了为“柯老”举行的隆重追悼仪式。11日中午，骨灰由成都送抵北京，13日上午在首都劳动人民文化宫举行柯庆施追悼大会，由刘少奇主祭。
时至今日，中共八大20名政治局委员中唯一没有出版传记的，就只有柯庆施了，据说是对其评价有许多难度。