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夺命真菌

在微生物的世界里,真菌通常缺乏病毒或细菌的天赋。对拥有正常的、健康的免疫系统的人们来说,真菌很少会表现它们自己。其实,人类的头发和皮肤上携带着大量的真菌,甚至每次呼吸都会带出一片无形的真菌孢子云团。虽然许多其他微生物乐于让宿主因感染它们得病或死亡而苟延残喘,但真菌却往往愿意痴心地等待它的主人死于其他原因而不是自己之手。
“木乃伊诅咒”与卡纳冯勋爵之死
他是古埃及最年轻的国王,却小小年纪惨遭不幸,他的死因直到今天仍然是个谜。人们对图特卡蒙国王议论最多的,其实是以他的名字命名的所谓“图特卡蒙国王诅咒”,也有人称之为“木乃伊诅咒”。但科学家最新的研究发现,“图特卡蒙国王诅咒”可能是一种有毒真菌的结果。
英国考古学家霍华德•卡特于1922年发现了古埃及法老图特卡蒙的陵墓,这是世界考古史上的重大发现,当时全世界掀起一股图特卡蒙热。热潮过后,虽然人们仍然关注与这具木乃伊有关的新闻,但没有哪条新闻的轰动效应能与“图特卡蒙国王诅咒”或“木乃伊诅咒”相提并论。
资助那次考古工程的英国人卡纳冯勋爵在参观完图特卡蒙陵墓后不久便染病身亡,这进一步加深了人们对超自然力量正在发挥作用的猜测。“超自然说”有它的市场,但科学家们当然不相信真有什么超自然力量,他们一直在破解“图特卡蒙国王诅咒”。最近几年,一个有关“木乃伊诅咒”的科学论断有可能为卡纳冯勋爵之死找到科学依据。
研究人员发现,在启程前往埃及之前,卡纳冯勋爵实际上就已经患有一种慢性病,这种疾病进一步破坏了他的免疫系统。美国宾夕法尼亚大学博物馆的埃及古物学家詹尼弗•韦格娜说:“一提到埃及古墓,你不仅会想到下葬时的死尸,还会想到殉葬用的食品——肉、蔬菜和水果。这些食品肯定会招来昆虫、真菌、细菌和其他各种东西。它们可能在3000年前便存在于陵墓之中了。”
科学家最近在实验室所进行的研究发现,一些古代木乃伊身上的确寄生着真菌,其中至少包括两种具有潜在危险的真菌——黑曲霉和黄曲霉。这些真菌能够引起从充血到肺出血等各种过敏反应。这些真菌尤其会对免疫系统虚弱的人造成伤害。
科学家还在封闭的石棺内发现了氨气、甲醛和硫化氢。一旦这些有毒气体达到极强的浓度,它们就有可能伤害人们的眼睛和鼻子,使人们出现类似于肺炎的症状,情况严重时还能置人于死地。更令研究人员惊讶的是,许多被打开的陵墓中竟然还寄居着蝙蝠。后来发现,这些古墓年久失修,出现了不少裂缝,蝙蝠因此将墓穴当成了自己的家。可是,这些蝙蝠的粪里含有一种真菌,这种真菌能引起类似流感的呼吸道疾病——组织胞浆菌病。在适当的条件下,这种情况同样有可能置人于死地。
致命真菌威胁人类健康
近年来,真菌感染的人数剧增,医院内真菌感染人数从2%增至3.8%,其中80%是念珠菌感染患者。同时,由于医学科学的发展导致的临床器官移植患者、肿瘤化疗后患者及艾滋病患者等免疫抑制人群数量不断增多,深部真菌病的发病率及病死率均呈明显上升趋势。今天,致命真菌已经遍布世界每个角落,严重威胁着人类健康。
2007年初,一种热带致命真菌神秘出现在加拿大加西地区,并已造成一名丹麦游客患病,促使有关方面向全球医生及游客发出警告。丹麦医生在该病人胸腔发现该真菌丛生块,这是一种微小的单细胞病原体,常发现于澳洲、非洲、印度和南美等热带或亚热带地区。近年来全球变暖,使该真菌在加西树木、土壤、水及空气中大量繁衍。
2010年4月22日,美国研究人员公布研究报告称,一种致命隐球菌菌株在美国西北地区以及加拿大不列颠哥伦比亚省扩散。研究人员表示,隐球菌通常只感染器官移植者、艾滋病患者等免疫力低下人群,但在北美传播的这种新菌株与之不同。领导这项研究的杜克大学学者埃德蒙•伯恩斯表示,这种菌株令人不安,因为它似乎对健康人也构成威胁。据介绍,这种菌株致死率非常高,在他们研究的20多例病例中,死亡率约为25%。1999年至2003年,这种菌株仅局限于加拿大温哥华岛,但2003年至2006年,该菌株开始向加拿大不列颠哥伦比亚省大陆地区扩散,2005年至2009年扩散至美国华盛顿州和俄勒冈州,目前还可能进一步扩散至美国加利福尼亚州北部以及更远的地方。
2011年12月1日,《世界卫生组织简报》刊登的一份研究指出,全世界每年有100多万成功治愈了结核病的人却受到一种致命真菌的感染,而且常常被误诊为结核病复发而得不到治疗,以致患者最终因此而死亡。曲霉菌是一种在空气中传播、人们每天都会吸入的真菌。曲霉菌通常并不会导致疾病,但那些患有白血病、严重哮喘、肺部囊性纤维性变和艾滋病等疾病而免疫力下降的人,以及由于结核病而肺部受损的人常常会由于这种真菌而患病,其中半数患者会在5年内死亡。慢性肺部曲霉菌病的症状包括体重下降、严重呼吸短促、疲劳和咳血,这些症状与肺结核的症状非常相似,因此医生常常误诊,并开出错误的处方。病人的感染则长期得不到发现,耽误了有效治疗。大部分慢性肺部曲霉菌病发生在孟加拉国、中国、印度、印度尼西亚和菲律宾等结核病高发国家。
2012年10月18日,美国卫生部门官员首次证实,与全国脑膜炎暴发有关的三批类固醇中有一批含有致命真菌。这次脑膜炎暴发导致的死亡人数已经达到20人。另有分布在23个州的约1.4万人注射过新英格兰化合中心生产的受污染类固醇。疾控中心表示,美国目前的真菌性脑膜炎疫情主要由嘴突脐孢菌引起,而实验室测试证实,新英格兰化合中心生产的一个批次的类固醇已经受到这类真菌的污染。真菌性脑膜炎是由致病菌侵入中枢神经系统后引起的脑膜炎症,起病缓慢,主要症状为低热、头痛、呕吐、情绪淡漠、肌肉反射性痉挛等,如不及时救治,可致患者死亡或永久性脑损伤。
破解致命真菌的钥匙在哪里
真菌最易感染免疫系统受损的患者,特别是艾滋病患者和因器官移植而必须采取终身免疫抑制治疗的患者。据估计,全球每年因真菌感染导致的死亡人数高达100万,而其中撒哈拉以南地区就有近60万。
导致人类致病的真菌主要是条件致病性真菌,分布在外界环境(如空气、尘埃、土壤)、人体(如皮肤、口咽、消化道、阴道)、医院(如医疗器械上)以及其他如未加热食品、饼干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品中。常见的条件致病性真菌主要有念珠菌、隐球菌、曲霉菌等。
真菌分泌的外毒素及其孢子、菌丝等可通过食物摄入、呼吸道吸入等方式引起人类产生过敏、幻觉,甚至急性中毒死亡。如人类短时间内摄入一定剂量的黄曲霉素污染的花生、玉米等,即可诱发肝癌、胃癌等恶性肿瘤,孕妇摄入后还会导致胎儿畸形,而近期蒙牛牛奶被查出黄曲霉素M1超标即和奶牛摄入发霉的饲料有关;人类摄入锥盖伞属等真菌后还可产生幻觉;而我国西南地区有分布的鹅膏菌属,人类一旦误食可迅速导致死亡。
在真菌感染中,又以曲霉菌的危害最大。它除了潜伏在花草植物中,像水里、微尘内也有它的踪迹。感染曲霉菌的骨髓移植病人当中,每10人就有超过8人丧命。曲霉菌会造成严重的肺感染,病人会感觉胸口疼痛、发烧和咳嗽。感染不是局限在某个部位,而是会快速传染到各个器官,包括脑部。虽然没有对曲霉菌引发的感染进行过仔细跟踪,但研究表明,在20世纪80年代和90年代期间因曲霉属真菌感染而死亡的人数翻了两番。
白色念珠菌是一种常见菌,在四分之三的人体上可以发现该菌。它是寄居在口腔和肠道黏膜上、皮肤表面的通常无害的一种天然微生物菌群。但是,一旦免疫系统被削弱时,该菌也能造成严重伤害。这时它将从无害的真菌变成能侵犯身体的恶性病原体,其后果是真菌感染、皮肤感染,更糟的情况下侵扰人体内脏器官并导致死亡。念珠菌病虽然在上一代前比较少见,但得自念珠菌属真菌(通常存活于皮肤上)的血液感染症已成为第四大常见的感染症。
新生隐球菌首先通过肺部感染侵入人体,而后蔓延至包括大脑在内的其他各处器官,被称为隐球菌病,可导致胸痛、干咳、腹部肿胀、头痛、视力模糊等症状。其中以隐球菌性脑膜炎最为严重,如治疗不及时,约有86%的患者可在一年内死亡;即使在目前已有多种药物治疗的情况下,其死亡率仍在40%~65%。更可怕的是,在那些幸免于死的病人中,部分患者还可留有失明、听力障碍、偏瘫、头痛、下肢肌肉萎缩等后遗症,其致残率约为20%。
自2004年白色念珠菌的完整基因草图发表以来,研究人员已编目了十余种致病真菌的基因组。这些基因组研究可能会很快揭示出真菌是如何在人体中生存的,并帮助研究人员提出新的方法来消灭这些病菌。科学家最近还发现了人类免疫细胞中会对真菌和其他入侵者发出警报的分子家族,以及真菌躲避这些细胞的机制。
总的来说,这些研究结果可能很快就会解决真菌感染治疗中最具挑战性的一个问题,即如何让你摆脱这个人类最亲密接触者的骚扰。
抗真菌新药开发方兴未艾
自从第一个抗真菌药物两性霉素B 问世以来,人类与真菌的斗争已持续了40多年。迄今,人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展,在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效。然而,免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用,腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现,导致条件致病菌感染剧增,真菌病的发生率也随之大幅度上升。因此,寻求新型、高效、安全抗真菌药物的研究迫在眉睫。
迄今为止,临床医学界使用频率最高的抗真菌药物主要有三类,即多烯烃大环化合物类,如两性霉素B、制霉菌素等;烷基胺类,如阿莫罗芬等;咪唑类,如酮康唑、咪康唑、氟康唑、益康唑和新上市的伊曲康唑等等。其他抗真菌药物有灰黄霉素与氟胞嘧啶等。
20世纪90年代以来,抗真菌药物研制工作取得了令人瞩目的进展,其中新上市的咪唑类药物疗效尤为显著。例如伊曲康唑与氟康唑是目前唯一两种可口服的治疗系统性真菌病的药物,而且其抗菌谱要比早期上市的咪康唑与酮康唑更广。最新的研究表明,伊曲康唑口服后能积聚于脾脏和肺组织中,故可治疗多种深部器官真菌感染疾病。氟康唑的抗菌谱虽然比伊曲康唑要窄一些,但它在临床上广泛用于预防系统性真菌病。在西方国家,常规给HIV阳性患者使用氟康唑,以防止危险的隐球菌脑膜炎等罕见真菌性脑膜炎。氟康唑的生物利用度高达90%以上,且同样可以用来治疗念珠菌病。
近年来,我国真菌病临床防治水平取得重大突破。中国工程院院士廖万清领导的课题组在国家自然基金资助下,通过两次全国性和18次区域性针对特定人群的流行病学研究,先后发现10种新病原真菌及新病种(3种为国际上首次发现),其中新生隐球菌上海变种采用廖氏命名,并被美国真菌菌种保藏中心收录。在此基础上,课题组研制出复方酮康唑霜等具有显效的新药,并使内脏器官深部真菌感染的治愈率达到83.8%。他们在国际上首次建立了新生隐球菌A型标准菌及裴氏着色真菌DNA克隆库,运用相关研究成果治疗30余例隐球菌性脑膜炎,治愈率达100%,病残率、复发率为零,大大超过国际水平。
有研究人员将目前的真菌治疗方法比作上世纪60年代和70年代的癌症疗法,那时大部分癌症疗法是将快速增长的细胞而不是特定的癌细胞作为靶标。今天,医生拥有的很多药物可集中火力攻击恶性肿瘤细胞的特殊缺陷,药物鸡尾酒处方也可使几种癌症机制同时失效。真菌感染似乎有类似的复杂性,包括共享非靶标细胞的特性等,因而也将需要同样复杂的治疗方案。
目前,抗真菌新药的开发方兴未艾,一些高科技手段如计算机辅助药物设计技术的应用将更加促进抗真菌药物的创新性研究。在不久的将来,人类在抗真菌治疗方面一定会取得重大突破。

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